手机炒股配资 匹配调整间接比较（MAIC）研究证实：特泊替尼治疗亚洲METex14跳突NSCLC患者安全可控

　　导读：

　　METex14跳突是NSCLC的罕见致癌驱动突变之一，MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）凭借着出色的疗效，为伴有MET基因突变的晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。近期，一项研究通过匹配调整间接比较（MAIC）分析对不同MET TKIs在治疗携带METex14跳突的晚期NSCLC患者中的安全性进行了全面比较。

　　《中国医学论坛报》特邀本研究的通讯作者广东省人民医院杨衿记教授，和第一作者李安娜教授接受访谈，就开展此MAIC研究的初衷和指导意义进行分享，并深入剖析开展肺癌科研的价值与方向；同时邀请了江苏省肿瘤医院史美祺教授和上海交通大学附属胸科医院张伟教授进行点评。现整理采访精粹，以飨读者。

　　Q1

　　作为该研究的通讯作者，请您分享一下开展该研究的背景和选择MAIC这种研究设计的考虑因素？

　　杨衿记 教授

　　目前，多款MET TKIs先后在国内上市，丰富了METex14跳突晚期NSCLC患者的治疗选择。然而到目前为止，尚无研究对不同MET TKIs的疗效和安全性进行头对头的比较。通过对已发表的研究数据进行间接比较，可以用来评估和分析不同治疗选择间的差异，尽管此类间接对比方法不及随机对照试验（RCT）严谨，但依旧能够为临床医生、患者和家属在选择药物时提供补充参考。MAIC作为一种间接比较方法，弥补了缺乏头对头比较数据的不足，对同类药物的疗效、生存预后、安全性等进行全方位的比较[1]。也正因如此，尽管MAIC研究存在着一定的缺点，但此类开拓性研究仍然值得大家来学习与探索。

　　图1.MAIC是适合不同MET TKI研究进行间接比较的最佳选择

　　李安娜 教授

　　MAIC又称为匹配调整间接比较，是一种两两间接比较方法，通过调整基线特征的差异，可以更准确地比较试验数据。MAIC方法在国际上受到广泛关注，特别是在药品的评审与评价中得到较多应用，在许多其他靶点的药物之间也经常应用MAIC进行比较。

　　我们对参加VISION研究的亚洲患者的基线水平数据进行了重新加权，使赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼和伯瑞替尼的治疗意向（ITT）人群以及卡马替尼的亚洲入组患者的平均/中位基线特征相匹配（图2）[2]。

　　图2. VISION患者重新加权以及与赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼和伯瑞替尼研究的配对、比较和总结，比较了治疗相关不良事件（TRAEs）和治疗期间出现的不良事件（TEAEs），包括特定的相关不良事件以及导致剂量减低、治疗中断、永久停药或死亡的不良事件。

　　Q2

　　针对亚洲患者，MET TKIs的安全性研究有哪些特别需要关注的地方？您认为本项研究结果是否符合预期或者临床实践观察？对临床有哪些启示？

　　杨衿记 教授

　　亚洲人群在基因多态性上与其他地区存在差异，尤其是药物基因组学的差异，会直接体现在药物治疗的疗效与安全性。中国是人口大国，目前每年新发肺癌病例达到100万以上。尽管METex14跳突的比例仅为2%，但对于这1万~2万的患者而言，这项研究结果非常及时，弥补了中国METex14跳突NSCLC临床研究数据的不足。在这项研究中，我们对现有MET TKIs研究数据的梳理，对比不同治疗药物的疗效与安全性差异，为循证医学提供更充分的依据。

　　李安娜 教授

　　针对亚洲患者，MET TKIs的应用需要特别关注以下几个方面。首先是基因多态性差异，亚洲人群在基因多态性上可能存在与其他人群不同的特点，因此在研究中需要考虑这些基因变异对MET TKIs的代谢和耐受性的影响。其次是不良反应的频率和严重程度，亚洲患者对药物的反应可能会有所不同，因此需要重点关注在亚洲人群中的不良反应发生频率和严重程度。METex14跳突晚期NSCLC患者通常比其他驱动基因阳性患者年龄更大，MET TKIs的相对安全性是临床医生和患者重点考虑的重要因素之一。在这项研究中，在与大多数对照组匹配后，特泊替尼不良事件的发生率基本上没有变化，其中一些甚至更低。这些分析证实特泊替尼安全性可控，并支持其作为亚洲晚期METex14跳突NSCLC患者的可靠选择。

　　Q3

　　您认为特泊替尼在安全性方面的表现如何？与其他MET TKIs相比，它有哪些优势?

　　杨衿记 教授

　　在多款MET TKIs可及的情况下，临床医生在治疗METex14跳突NSCLC患者时拥有了更多的选择。医生在制定治疗策略时，会认真考量不同药物的研究数据，除疗效之外，安全性也是重要的参考指标。目前尚无指南、共识对于METex14跳突NSCLC用药选择进行明确的指导，该MAIC的数据为MET TKIs临床用药的效果和安全性提供了有力的补充，为临床实践和决策提供参考，对于NSCLC精准化治疗具有非常重要的意义。

　　李安娜 教授

　　特泊替尼用于治疗METex14跳突NSCLC的数据来源于VISION研究，特泊替尼在该研究中表现出较好的耐受性和安全性，整体不良事件多为1-2级，3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率低（34.8%）。最常见的不良反应为外周水肿，其中3级以上发生率为11.2%[2]。

　　表1. 特泊替尼TRAE和TEAE（VISION研究的重新加权数据）与赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼和伯瑞替尼已公布数据的MAICs

　　此次研究中，与赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼相比，特泊替尼的总体TRAEs和≥3 级TRAEs更低。特泊替尼导致剂量减低、治疗中断、停药或死亡的TRAEs发生率较低。特泊替尼的外周水肿发生率远低于对比药物。在有数据可供比较的情况下，特泊替尼的肝功能异常率更低（表1）[2]。

　　Q4

　　MAIC研究并非是传统的临床研究，您如何看待这种研究的价值？结合本次研究，您对奋斗在肺癌领域科研一线的中青年医生有哪些建议和期许？

　　杨衿记 教授

　　对于奋斗在肺癌领域科研一线的中青年医生，需要继续保持对最新研究和临床试验的关注。医生是一个“活到老，学到老”的职业，除了要掌握临床基本功之外，对所在领域的科学知识和治疗进展要保持渴望并不断追求进步。大量阅读文献，能够帮助医生吸取他人的经验，更全面的掌握各种治疗手段的疗效与安全性，从而能够更加有把握地将其应用于患者身上，为患者提供更好的治疗选择和护理。在此基础上，积累更多的临床实践经验，青年医生才能得到持续的进步，并最终促进学科领域的创新和发展。

　　李安娜 教授

　　尽管RCT是目前评价干预性措施疗效比较的金标准，然而在临床实践中常因各种各样的原因难以实施。在缺乏RCT直接比较证据的情况下，MAIC成为一种非常有价值的研究方法。通过匹配调整，MAIC可以帮助研究人员比较不同干预措施的效果，从而更好地了解干预措施之间的差异，为临床实践和决策提供更多信息。

　　专家观点

　　Q1

　　此前2023 ESMO Asia发布了一项MET-TKI用于亚洲METex14跳突NSCLC患者的MAIC研究，您如何看待研究中不同MET-TKI的疗效差异?

　　张伟 教授

　　METex14是NSCLC中罕见的致癌驱动基因，以其作为靶点的多个TKI在临床试验中均取得满意的结果，并被指南推荐用于METex14跳突NSCLC的临床实践。这些TKI之间是否存在疗效差异，是大家非常关心的话题，但由于METex14跳突NSCLC的发生率低，无法通过头对头的临床试验来进行验证。在此背景下，有研究开展了MAIC研究，通过统计学方法来横向对比了不同TKI在METex14跳突NSCLC患者中治疗效果的差异[1,3-4]。

　　一项MAIC研究对比了特泊替尼与卡马替尼在全球人群中的研究数据，经过患者基线的匹配和调整，结果显示特泊替尼一线治疗METex14跳突NSCLC患者的中位无进展生存期（mPFS）为22.1个月，卡马替尼为12.1个月，两者中位总生存期（mOS）分别为29.7个月和20.7个月。从这一数据来看，特泊替尼似乎与PFS和OS延长相关[3]。

　　另一项MAIC研究纳入了特泊替尼与赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼的临床试验中亚洲患者数据，来比较4个TKI在METex14跳突NSCLC患者中治疗效果的差异。从结果可以看到，特泊替尼与其他药物在晚期一线或≥2L治疗中的客观缓解率（ORR）无临床相关差异。而在晚期一线和≥2L的患者中特泊替尼的中位PFS和中位OS较赛沃替尼和谷美替尼更长，特泊替尼对比赛沃替尼，中位PFS分别为12.6个月和6.9个月，特泊替尼对比谷美替尼，中位PFS分别为22个月和11.8个月[4]。从这些数据来看，特泊替尼治疗METex14跳突NSCLC患者具有良好疗效，同时展现了其在亚洲患者中相较于其他MET-TKI具有更好的生存获益趋势。

　　Q2

　　以特泊替尼为代表的MET-TKI单药治疗已在METex14跳突NSCLC患者中证实耐受性良好。对于MET扩增NSCLC患者使用MET-TKI联合治疗的安全性，请您分享下最新的研究进展。

　　史美祺 教授

　　MET异常除METex14跳突外，还有MET扩增和MET高表达。MET扩增是EGFR突变NSCLC患者接受靶向治疗后出现获得性耐药的主要原因之一，近年来有许多研究针对TKI联合治疗MET扩增耐药患者的研究，其中包括特泊替尼的联合治疗方案。INSIGHT和INSIGHT2两项研究均是特泊替尼联合EGFR-TKI治疗MET扩增NSCLC患者的临床研究，其结果已陆续在国际会议上进行了报道。

　　INSIGHT研究中，对比了特泊替尼联合吉非替尼组相对于化疗组用于一、二代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增患者的疗效，结果显示特泊替尼联合吉非替尼显著改善了患者的客观缓解率（ORR）（66.7% vs. 42.9%）、中位PFS（16.6个月 vs. 4.2个月）和中位OS（37.3个月 vs. 13.1个月）[5]。INSIGHT 2研究则是应用特泊替尼单药或联合奥希替尼治疗经奥西替尼治疗进展后出现MET扩增的NSCLC患者。研究结果显示，接受特泊替尼联合奥希替尼治疗疗效突出，在组织活检（TBx）FISH阳性和液体活检（LBx） NGS阳性患者中均展现出ORR和生存获益。尽管这些研究样本量较小，但纵观MET-TKI联合EGFR-TKI的临床研究，均显示出较单药更出色的疗效。

　　从安全性考量，INSIGHT和INSIGHT 2两项研究已表明双靶联合治疗安全性良好。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，报道了一项合并分析特泊替尼与EGFR-TKIs联合用药的安全性的研究，结果表明对于既往经EGFR TKIs治疗后疾病进展的EGFRm MET扩增NSCLC患者，特泊替尼联合EGFR TKIs治疗耐受性良好。其结果显示，在INSIGHT 2研究中，导致剂量减少的不良反应发生率仅20%，常见的不良反应为外周水肿、食欲下降、甲沟炎、腹泻等，主要为1-2级不良反应，与EGFR TKIs有一定的相关性，较少患者因TRAEs停药[6]。该结果提示双靶联合治疗整体安全性良好，为EGFR-TKIs耐药后MET扩增的NSCLC患者提供一种可耐受的治疗选择。

　　Q3

　　结合您的临床诊疗实践，请您谈谈目前可及的几款高选择性MET TKIs在安全性方面表现如何？

　　张伟 教授

　　从安全性数据来看，几个MET-TKI的不良反应较为相似，外周水肿、腹泻等都是常见的不良反应。然而MET-TKI单药治疗为患者带来的毒副反应并不明显，多数是1~2级的不良副反应，整体耐受性良好。

　　对于EGFR耐药后出现MET扩增的NSCLC患者，MET抑制剂联合EGFR-TKI已成为有潜力的治疗方案。从现有临床研究数据来看，特泊替尼联合EGFR-TKI引起的三级以上不良反应不超过30%[7]，主要的毒副反应是腹泻、外周水肿、甲沟炎等，大部分的不良反应在临床中都可以通过相应的干预手段实现缓解。因此从安全性来看，NSCLC患者应用特泊替尼的耐受性较好。

　　史美祺 教授

　　在临床应用中，MET TKIs的确为患者带来获益，但同时其水肿、腹泻等不良反应也为临床管理带来一定难度，很多患者在减量或断断续续停药的情况下使得治疗得以延续下去。随着时间的推移，相继有新的MET TKIs上市，安全性也在不断提高，令医生和患者对MET TKIs有了改观。

　　特泊替尼在临床应用中，其疗效与安全性得到大家的肯定。在常见的不良反应中，外周水肿在处理时相对复杂，其他的不良反应如口腔溃疡等相对更容易处理，总体而言的可控可管理的。尤其对于MET扩增NSCLC患者，特泊替尼联合EGFR TKI为患者提供了去化疗的后线治疗方案，相对于化疗的不良反应，患者更耐受并且接受联合靶向治疗的方案，也因此受到患者的欢迎。但整体而言，几种MET-TKIs在国内上市时间较短，尚未积累充足的临床使用经验，更多的医生需要从临床研究的数据获得疗效与安全性的相关信息，特泊替尼的临床研究数据给了医生充分的信心。

　　我们的一例84岁的患者在使用多种靶向药物后手机炒股配资，最终选择特泊替尼，疗效持续有效但水肿问题仍存。针对水肿，我们尝试了多种方法脱水利尿及使用贝伐珠单抗，虽能短暂缓解，但维持时间不长。近期改用口服抗血管靶向药物安罗替尼，患者反馈水肿明显好转。我们推测，外周水肿可能与毛细血管通透性增加有关，抗血管药物可能通过降低血管通透性来解决问题。但由于病例数量有限，用药剂量和间隔时间仍在探索中。在此分享这些临床实践经验，供大家参考。